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每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期特邀天津医科大学医院蒋日成教授接受专访，就发表在《BMC Medicine》上的研究“奥希替尼联合安罗替尼治疗伴获得性EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌：一项含ctDNA分析的多中心Ⅱ期研究结果”[1]展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
蒋日成
天津医科大学肿瘤医院
天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科 主任医师、博士生导师
天津医科大学肿瘤医院肿瘤精准检测与转化中心 副主任
天津市肿瘤医院空港医院肿瘤精准转化诊疗科 科主任
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国抗癌协会靶向治疗专委会委员
中国老年保健协会肿瘤罕见靶点精准诊疗专委会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会分子靶向治疗专委会副主任委员
天津市抗癌协会肺癌专委会常务委员
天津市抗癌协会靶向药物治疗专委会常务委员
天津市抗癌协会肺癌专委会青年委员会副主任委员
《肿瘤医学论坛》：由您团队开展的这项研究在《BMC Medicine》上发表。作为主要研究者，您能否详细介绍一下开展该研究的背景和设计方法？
蒋日成教授：
表皮生长因子受体（EGFR）突变是（NSCLC）的关键驱动因素，在亚洲患者中发生率约40%[2]。奥希替尼作为第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是EGFR敏感突变（19号外显子缺失或21号外显子L858R突变）与T790M突变患者的标准治疗，在奥希替尼二线治疗的AURA3研究中，中位无进展生存期（PFS）为10.1个月[3]。但患者还是会面临耐药问题，治疗选择有限，远未满足我们的临床需求。
我们在临床实践中发现联合抑制EGFR和VEGF通路可能延缓耐药[4-5]，但奥希替尼联合贝伐珠单抗等抗血管生成药物的疗效存在争议（如WJOG 8715L和BOOSTER试验未显示出显著的PFS获益）[6-7]。安罗替尼是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（靶向VEGFR、PDGFR、FGFR和c-KIT），它和奥希替尼联合用于T790M突变NSCLC治疗效果还不明确。而且安罗替尼是口服药，从便捷性和安全性方面有优势。因此，我们设计了这项研究，针对T790M突变患者二线使用奥希替尼联合安罗替尼，同时整合了循环肿瘤DNA（ctDNA）分析以探寻预测生物标志物。
研究设计是前瞻性、单臂、多中心II期试验（NCT04029350）。主要纳入标准包括：经组织学确认的局部晚期/转移性非鳞状NSCLC、携带EGFR激活突变（19号外显子缺失或21号外显子L858R突变）、一代/二代EGFR-TKIs治疗失败后确认T790M突变、年龄18-75岁、ECOG评分0-2、至少一个可测量病灶（RECIST v1.1）。主要排除标准有EGFR C797S突变、既往接受过靶向EGFR T790M突变的EGFR-TKIs或抗血管生成治疗失败或出血高风险等。患者接受奥希替尼（80mg/每日口服）联合安罗替尼（12mg/每日口服，每服用2周停1周），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。
主要终点是PFS，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。此外，我们通过86基因NGS panel（Berry Oncology）对ctDNA（基线、治疗第2周期、第8周期等）做了纵向分析，来评估突变动态改变和疗效的关系。计划目标样本量53例，但因疫情原因和三代TKI一线应用普及，最终纳入31例患者，但数据完整度高，样本量减少并未明显影响结果的有效性。
《肿瘤医学论坛》：从研究结果看，奥希替尼联合安罗替尼在疗效和安全性方面表现如何？ctDNA分析提供了哪些关键见解？
蒋日成教授：
我们这项研究中位随访43.0个月。
疗效方面：主要终点中位PFS达到16.2个月（95% CI 9.8–23.6；90% CI 14.2–20.9），下限90% CI（14.2个月）超过预设阈值10.1个月（基于AURA3历史数据），支持联合方案的临床疗效。中位OS为31.4个月（95% CI 27.3–未达到）。根据 RECIST v1.1 评估的治疗期间最佳总体反应，15例患者（48.4%）达到部分缓解（PR），其中14例是确认的PR（45.2%），1例未确认的PR。ORR为45.2%（95% CI 30.6–66.6%），DCR达96.8%（95% CI 86.3–100.0%），大多数靶病灶明显缩小。亚组分析，基线时存在脑转移仍然是OS的重要不良预后因素（HR 4.63，P=0.013），L858R 和19Del两种突变类型之间，OS并没有表现出明显的差异。。
安全性方面：93.5%患者报告任意级别不良事件（AE），87.1%为治疗相关AEs（TRAEs）。没有4级及以上AEs或间质性肺炎事件。3级TRAEs发生率为58.1%，最常见的是高血压（29.0%）、白细胞减少（9.7%）、中性粒细胞减少（9.7%）和蛋白尿（6.5%）。12.9%患者因为TRAEs中断了治疗，2例患者（6.5%）报告了治疗相关严重AEs，1例患者出现3级腹泻，1例出现2级口腔黏膜炎，这两种情况可能和安罗替尼与奥希替尼联合治疗有关。研究里未观察到致死性TRAE。整体耐受性良好，与既往奥希替尼联合贝伐珠单抗研究（如BOOSTER试验）相当。
ctDNA分析的核心发现：基线能检测到激活EGFR突变或TP53突变，对生存无明显影响（P>0.05）。但治疗第6周（两周期后），EGFR突变清除的患者，PFS（中位PFS 18.5 vs. 5.2个月，P<0.001）和OS（中位OS 43.9 vs. 10.9个月，P=0.005）显著延长；TP53突变清除的患者也是如此（中位PFS：18.5 vs. 7.6个月，P=0.005；中位OS：38.2 vs. 9.4个月，P=0.02）。基线时EGFR T790M突变是否存在对PFS或OS没有明显影响。耐药机制分析显示，75%的进展患者丢失T790M突变，其他机制包括C797S突变、MET扩增和PIK3CA/VEGFA扩增。
《肿瘤医学论坛》：基于当前结果，您认为奥希替尼联合安罗替尼的方案在临床应用中有哪些潜在价值？未来有哪些值得探索的方向？
蒋日成教授：
我们这项研究首次证实奥希替尼联合安罗替尼在获得性EGFR T790M突变NSCLC中的长期获益（中位OS 31.4个月），为耐药患者提供了高效且耐受性良好的新选择。EGFR突变NSCLC患者一线接受EGFR-TKIs治疗后的进展模式除了系统进展，还有缓慢进展、寡进展、潜在进展等，吴一龙教授团队开展的CTONG-1803/ALTER-L001研究中，对于缓慢进展、寡进展和潜在进展的患者，EGFR-TKIs与安罗替尼联用进一步延长了原EGFR-TKIs的PFS，从开始接受一线EGFR-TKIs治疗算起，总体中位PFS超过20个月（12.9m+9.1m）[8]。今年ASCO上，周彩存教授团队开展的回顾性ALTER-L058研究公布了结果，在患者出现缓慢/寡进展时加入安罗替尼，中位PFS从5.42个月延长至9.23个月[9]。奥希替尼联合安罗替尼的模式，正在为接受EGFR-TKIs治疗后的进展患者提供新的治疗的选择。
另外，ctDNA动态监测（尤其是第6周突变清除）可作为关键预测生物标志物，指导个体化治疗：例如，ctDNA清除监测有助于识别可能从更积极的联合治疗中受益的患者。此外，安罗替尼的口服给药方式提升了治疗便利性，适合门诊或居家管理，这对需长期治疗的晚期患者尤为重要。
未来研究方向需聚焦三点：
1.扩大验证研究：目前样本量小（n=31），又是单臂设计，置信区间也比较宽，统计效力有限。需要进一步的大规模随机对照试验来评估这种联合疗法的相对疗效，确定能够真正从中受益的患者。
2.优化患者筛选标准：借助ctDNA分析等技术手段，进一步明确从联合治疗中获益最大的患者群体的特征，比如特定的基因突变模式、肿瘤生物学行为等，从而制定更加精准的患者筛选标准，提高治疗的性价比和患者的获益程度。
3.探索联合治疗的最佳模式：可以尝试优化联合治疗的药物剂量、给药周期这些参数，进一步提高疗效、降低不良反应。另外，也可以探索奥希替尼、安罗替尼与其他治疗手段（如放疗）的联合应用，发挥多模态治疗的协同作用，为患者带来更大的生存获益。
总之，这个联合方案为克服EGFR-TKIs耐药提供了新路径，未来需通过多学科合作转化为更精准的临床实践。
参考文献：
[1]Wang, Xinyue et al. “Osimertinib plus anlotinib for advanced NSCLC with acquired EGFR T790M mutation: results from a multicenter phase II study with ctDNA analysis.” BMC medicine vol. 23,1 223. 15 Apr. 2025.
[2].Hirsch, Fred R, and Paul A Bunn Jr. “EGFR testing in lung cancer is ready for prime time.” The Lancet. Oncology vol. 10,5 (2009): 432-3.
[3].Mok, Tony S et al. “Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer.” The New England journal of medicine vol. 376,7 (2017): 629-640.
[4].Le, Xiuning et al. “Dual EGFR-VEGF Pathway Inhibition: A Promising Strategy for Patients With EGFR-Mutant NSCLC.” Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer vol. 16,2 (2021): 205-215.
[5].Peravali, Monica et al. “Combined Inhibition of EGFR and VEGF Pathways in Patients with EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis.” Current oncology reports vol. 22,12 119. 18 Sep. 2020.
[6].Akamatsu, Hiroaki et al. “Efficacy of Osimertinib Plus Bevacizumab vs Osimertinib in Patients With EGFR T790M-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Previously Treated With Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor: West Japan Oncology Group 8715L Phase 2 Randomized Clinical Trial.” JAMA oncology vol. 7,3 (2021): 386-394.
[7].Soo, R A et al. “A randomised phase II study of osimertinib and bevacizumab versus osimertinib alone as second-line targeted treatment in advanced NSCLC with confirmed EGFR and acquired T790M mutations: the European Thoracic Oncology Platform (ETOP 10-16) BOOSTER trial.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 33,2 (2022): 181-192.
[8].Chen, HJ, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment (CTONG-1803/ALTER-L001). J Hematol Oncol 18, 3 (2025).
[9].CC Zhou,et al.2025 ASCO 8600P.
指导专家：蒋日成教授 编辑：三一
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